La FDA vient de donner son feu vert à l’Aduhelm (aducanumab), un traitement contre la maladie d’Alzheimer. Une affaire en or pour la biotech’ Biogen, dont le titre a bondi de 50% à l’annonce. Le marché potentiel de ce médicament est énorme mais ce médicament controversé soulève de nombreuses questions. La FDA n’a pas tenu compte de l’avis négatif unanime de son panel d’experts. Deviendrait-elle de plus en plus sensible aux pressions extérieures ?
En autorisant la mise sur le marché de l’Aduhelm, un médicament contre la maladie d’Alzheimer, la FDA a apporté une lueur d’espoir à des millions de familles américaines touchées par cette maladie dévastatrice. Cela faisait 18 ans qu’elles attendaient un nouveau traitement contre l’Alzheimer agréé par la FDA. La nouvelle a également ravi les actionnaires de Biogen, dont le titre a gagné 40% la semaine dernière, entraînant le secteur des biotechnologiques dans son sillage (+6%).
Il est vrai que le marché potentiel de l’Aduhelm est conséquent. D’après le Centre pour le contrôle et la prévention des malades (CDC), 5,8 millions d’Américains souffrent d’Alzheimer. En 2019, le rapport “Dementia in Europe” estimait que 8,8 millions d’Européens étaient touchés par cette maladie neurodégénérative. Avec le vieillissement de la population, ce chiffre est encore appelé à augmenter.
Si l’on en croit les analystes, les ventes d’Aduhelm rapporteraient de 5 à 10 milliards de dollars par an à Biogen et à son partenaire, la firme pharmaceutique japonaise Eisai (T:4523). Goldman Sachs (NYSE:GS) avance même le chiffre de 12 milliards, ce qui en ferait l’un des médicaments les plus vendus au monde. Le traitement assurerait un revenu régulier à Biogen, qui n’était pas dans la meilleure des formes ces temps-ci à cause de la perte d’exclusivité du Tecfidera, son blockbuster contre la sclérose en plaques. Les analystes justifient leurs prévisions ambitieuses par le fait que l’autorisation de la FDA concerne une large population de malades, qu’il s’agit d’un traitement à vie et qu’on ne voit pas de concurrent sérieux à l’Aduhelm dans un avenir proche.
La spécificité de l’aducanumab, le composé moléculaire mis au point par Biogen et Eisai, est qu’il s’attaque au symptôme le plus visible de la maladie d’Alzheimer : la formation de plaques amyloïdes dans le cerveau, elles-mêmes résultant de l’accumulation d’une protéine nommée bêta-amyloïde. Hautement toxiques pour les neurones, ces plaques amyloïdes empêchent le bon fonctionnement des cellules et entraînent leur destruction progressive.
Un médicament discutable et discuté
D’autres labos et non des moindres comme Eli Lily, Pfizer (NYSE:PFE) ou Johnson & Johnson (NYSE:JNJ) avaient déjà investi des milliards en ciblant la plaque amyloïde mais sans résultat notable. Est-ce à dire que Biogen a réussi là où d’autres ont échoué ? Un grand nombre d’experts n’en sont pas du tout convaincus. Soit parce qu’ils estiment que la formation des plaques amyloïdes n’est qu’un symptôme de la maladie d’Alzheimer et non sa cause véritable. Soit parce que, même en acceptant l’hypothèse amyloïde”, ils jugent que les essais cliniques ne sont nullement probants. Et ceci n’est qu’un aspect parmi d’autres de la controverse suscitée par ce médicament, qui attire comme un aimant passions et intérêts.
Les nombreux observateurs étonnés par la décision de la FDA l’ont été pour trois raisons. Primo, l’agence a approuvé ce médicament sur base de deux essais cliniques inachevés, dont l’un était négatif et l’autre modérément positif, suite à une analyse post-hoc des données. Secundo, elle l’a recommandé pour un large spectre de malades alors que le traitement ciblait essentiellement les patients Alzheimer précoces. Tertio, elle ne s’est pas opposée au prix prohibitif du médicament, soit 56.000 dollars par an, montant auquel il faut ajouter les dépenses liées au monitoring de l’état de santé du patient (PET scan, IRM, ponctions lombaires).
Ce prix stratosphérique pèsera très lourd dans le budget de Medicare, le système d’assurance-santé fédéral destiné aux plus de 65 ans. Il fera également exploser les primes des assurances privées couvrant le solde du prix que les patients doivent sortir de leur poche (soit 10.000 dollars/an). De fait, l’autorisation accélérée de mise sur le marché n’a été assortie que d’une seule obligation pour Biogen : celle de mener une troisième série d’examens cliniques prouvant qu’il existe un lien entre la réduction des plaques amlyloïdes et l’amélioration des fonctions cognitives.
En résumé, les Américains paieront très cher un médicament dont l’efficacité est loin d’être prouvée et dont les effets secondaires ne sont pas négligeables
Un passage en force de la FDA
Depuis le début, l’histoire de ce traitement fait polémique. Les deux essais cliniques menés par Biogen avaient été suspendus en 2019 pour cause d’absence de résultats probants. Moins de 62% des participants avaient poursuivi le test de 18 mois jusqu’à son terme. Cependant, quelques mois plus tard, Biogen effectuait une brusque volte-face. Le laboratoire annonçait que la décision d’interrompre ses essais cliniques étaient fondés sur une analyse incomplète des données. Vérification faite, les données recueillies sur un échantillon plus large de patients ayant reçu une dose élevée d’aducanumab présentaient une amélioration, ou plus exactement, un moindre déclin de leurs fonctions cognitives (22%) que le groupe placebo.
De nombreux spécialistes estimèrent que dans le cas de patients Alzheimer précoces, ces 22% ne constituaient qu’un résultat légèrement supérieur à la marge d’erreur statistique. Il était d’autant moins convaincant que l’autre groupe testé donnait, lui, des résultats inférieurs au groupe placebo. Bref, les résultats des deux cohortes se contredisaient. Cela n’empêcha pas Biogen de proposer son médicament à l’agréation de FDA, laquelle demanda au labo de concentrer exclusivement son travail de présentation des données sur le groupe qui avait donné des résultats positifs.
En novembre 2020, quelques jours avant la réunion de son panel d’experts chargé de donner un avis sur le traitement, la FDA publiait un communiqué commun avec Biogen déclarant que le médicament était “extraordinairement convaincant”. Une réaction totalement inhabituelle et qui faisait penser que la FDA avait quitté le terrain de la stricte neutralité et cherchait à donner un coup de pouce au produit.
Apparemment, la FDA avait préféré prendre les devants car elle se doutait bien que sa commission d’experts allait donner un avis négatif. En effet, par dix voix contre zéro et une abstention, le panel jugeait que les résultats de l’essai clinique favorable étaient insuffisants pour justifier une autorisation de mise sur le marché. La FDA décidait alors d’outrepasser la recommandation de son panel consultatif. La voie était grande ouverte pour l’agréation de l’aducanumab.
Considérant que leur avis comptait pour rien, trois médecins ont démissionné du panel. Le dernier en date, le Dr Aaaron Kesselheim, professeur de médecine à la Harvard Medical School, a déclaré que la décision de la FDA était “probablement la pire autorisation d’un médicament dans l’histoire récente des Etats-Unis”.
Un rouleau compresseur émotionnel
Au cœur de cette affaire, il a, bien sûr, un énorme problème émotionnel. La maladie d’Alzheimer est une affection terrible, qui détruit progressivement la mémoire, les repères, l’intelligence, le langage, tout ce qui contribue au sentiment d’identité d’un être humain et à son enracinement dans la réalité. Elle plonge l’entourage du malade dans le désarroi et hante toute personne qui atteint un certain âge. Plusieurs films récents ont tenté d’explorer cette condition comme, par exemple, “Still Alice” avec Julianne Moore ou “The Father” avec Anthony Hopkins. Des films profondément poignants qui touchent instantanément et universellement l’humanité qui est en nous.
Ce n’est pas un hasard si certains médecins composant le panel d’experts ont confié que le personnel de la FDA exerçait une énorme pression pour autoriser ce médicament, en dépit des résultats cliniques mitigés. Ils avaient probablement l’un ou l’autre proche atteint de cette maladie. En d’autres temps, ce genre de considérations n’aurait pas pesé dans la balance face à la froide objectivité des chiffres. Mais notre époque est celle de la remise en question des normes traditionnelles. C’est aussi celle des réseaux sociaux, du pouvoir de l’opinion, de la montée en puissance des associations de malades et des groupes de pression, instrumentalisés à leur tour par les firmes pharmaceutiques.
Dans le cas présent, le principal groupe de pression fut la “Alzheimer’s Association”, une organisation à but non lucratif visant à faire avancer la cause des malades et à recruter des fonds pour la recherche. Cette association n’a pas cessé de militer en faveur de l’Aduhelm, souvent de manière agressive, allant jusqu’à faire censurer trois chercheurs qui critiquaient le médicament.
Quelques semaines avant la décision de la FDA, elle avait lancé une campagne publicitaire sur le thème “More Time” assortie de témoignages de patients déclarant qu’un traitement contre Alzheimer comme l’Aduhelm leur feraient gagner une année de lucidité, un anniversaire de plus à fêter en famille, le bonheur de connaître un nouveau petit-enfant. Cette campagne fut déclinée sur les réseaux sociaux avec des témoignages de célébrités comme Samuel L. Jackson ou Kimberley Williams-Paisley et des centaines d’anonymes racontant leur histoire personnelle.
La synergie entre cette la “Alzheimer’s Association” et Biogen était évidente. Les deux avaient des intérêts en commun : l’une pour soutenir la cause des malades, l’autre pour faire approuver le médicament. En 2020, la ”Alzheimer’s Association” a d’ailleurs reçu 275.000 dollars de Biogen et 250.000 dollars d’Eisai. Elle reçoit également des contributions d’autres laboratoires comme Merck ou Eli Lily, qui ont des traitements anti-Alzheimer dans le pipeline. En d’autres termes, elle sert de relais populaire, “grassroots” aux labos.
Pris en tenaille entre la puissance du labo et la pression du terrain, la FDA n’était sans doute pas en mesure de résister à un tel rouleau-compresseur. Elle commence à en avoir l’habitude. Une pression semblable s’était exercée en pleine pandémie pour lui faire approuver en mode accéléré l’antiviral remdesivir de Gilead (NASDAQ:GILD) Sciences, alors que l’efficacité de ce traitement était également très discutable.
En tout cas, Biogen devait être assez confiant sur l’issue du processus d’autorisation car pour répondre à la demande, il a déjà construit deux sites de production du médicament, dont l’un, situé à Solothurn (Suisse), a coûté la bagatelle de 2 milliards de dollars. Les deux usines ont les capacités de produire assez rapidement de quoi traiter deux millions de patients par an, à raison d’une injection tous les mois.
Aux Etats-Unis, l’Aduhelm sera administré dans 900 centres de traitement. Et bien que les experts restent sceptiques sur l’efficacité du médicament, Biogen pourra compter sur le soutien intéressé des médecins car en vertu de l’assurance Medicare couvrant les frais ambulatoires, les médecins percevront 6% du prix du médicament, qui, rappelons-le, est lancé au prix de 56.000 dollars l’an. Reste à savoir si le système d’assurance Medicare, légalement obligé de couvrir un traitement approuvé par la FDA, aura les moyens de supporter une charge aussi lourde.